講演テーマTitle of Presentation

「細胞の死と死細胞の運命」

動物の発生過程で無用の細胞、害となる細胞が形成され除去される。成体においても毎日、30-100億の老化した細胞や、ウイルスや細菌に感染した細胞は速やかに体内から除去される。この除去過程は細胞の死滅とマクロファージによる貪食から成り立っている。細胞死には細胞の凝縮・断片化を伴うアポトーシスと細胞の膨潤、破裂を伴うネクローシスが知られているが生理的な細胞死の大部分はアポトーシスによる。アポトーシスは細胞死誘導因子(death factor)として作用するサイトカイン、増殖因子の枯渇や抗がん剤などで誘導され、カスパーゼと呼ばれる蛋白質分解酵素、カスパーゼによって活性化されるDNA分解酵素によって実行される。アポトーシスに欠陥があると、細胞のがん化、自己免疫疾患などをひきおこし、過剰になると組織の破壊をもたらす。アポトーシスを起こした細胞は、リン脂質 フォスファチジルセリンを“eat me”シグナルとしてその細胞表面に暴露、これをマクロファージが認識、死細胞を速やかに貪食する。そして貪食された死細胞はマクロファージのリソソームに運ばれ分解される。死細胞が貪食されないと細胞は破裂し、核やミトコンドリアなどが離散、免疫系を活性化、自己免疫疾患を発症する。一方、リソソーム内のDNA分解酵素などが働かないと、死細胞由来のDNAや細胞成分が蓄積、これがマクロファージを活性化する。活性化されたマクロファージからはインターフェロン (IFN)や腫瘍壊死因子(TNF)が分泌され、これが貧血や関節リウマチを引き起こす。このようにアポトーシスと死細胞の貪食、分解は生体の恒常性を維持する上で非常に重要な過程である。

References
1. Nagata S, Golstein P (1995) The Fas death factor. Science 267:1449-1456.
2. Nagata S, Hanayama R, Kawane K (2010) Autoimmunity and the clearance of dead cells. Cell 140:619-630.
3. Nagata S. and Tanaka M (2017) Programmed cell death and the immune system. Nat. Rev. Immunol. 17, 333-340.
4. Nagata, S. Apoptosis and clearance of apoptotic cells. Annu. Rev. Immnunol. in press

プロフィールProfile

ホームページ　URL

http://biochemi.ifrec.osaka-u.ac.jp/

簡単な履歴

1972年	東京大学理学部生物化学科卒業
1977年	東京大学大学院理学系研究科博士課程修了　理学博士（東京大学）
1977年	チューリッヒ大学･分子生物学研究所･研究員
1982年	東京大学･医科学研究所･助手
1987年	大阪バイオサイエンス研究所･第一研究部部長
1995年	大阪大学･医学部･教授
2007年	京都大学大学院･医学研究科･教授
2010年	京都大学大学院･医学研究科･副研究科長
2015年	大阪大学・免疫学フロンティア研究センター・特任教授
2017年	大阪大学・栄誉教授
学会理事･雑誌編集委員など
平成16年-平成17年	文部科学省中央教育審議会専門委員（大学分科会）
平成20年-平成26年	第21期日本学術会議・会員
平成7年-平成21年	日本癌学会･評議員
平成12年-平成14年	日本生化学会･常任理事
平成11年-平成14年	日本免疫学会･理事
平成16年-平成19年	日本免疫学会･理事
平成17年-平成18年	日本生化学会･会長
平成19年-平成20年	日本分子生物学会・理事長
平成6年から現在	Cell death and Diff.　編集委員
平成10年から現在	Immunity　編集委員
平成12年-平成15年	Science　編集委員
平成13年から現在	Cancer Cell　編集委員など

主な受賞・栄誉等

平成6年11月	Emil von Boehring Prize (Marburg University, Germany)
平成7年10月	Robert Koch Award (Koch Foundation, Germany)
平成9年1月	Le Prix Laccasagne (French National Cancer League, France)
平成12年6月	恩賜賞・学士院賞
平成13年11月	文化功労者・顕彰
平成23年1月	日本学士院・会員
平成24年4月	Ehrendoctoren (Universität Zürich, Switzerland)
平成24年12月	Debrecen Award (Debrecen University, Hungary)
平成25年11月	慶應医学賞
平成27年4月	Foreign Associate of the National Academy of Science of USA

主な論文・著作等

Itoh N, Yonehara S, Ishii A, Yonehara M, Mizushima S, Sameshima M, Hase A, Seto Y and Nagata S (1991) The polypeptide encoded by the cDNA for human cell surface antigen Fas can mediate apoptosis. Cell 66: 233-243.

Watanabe-Fukunaga R, Brannan CI, Copeland NG, Jenkins NA and Nagata S (1992) Lymphoproliferation disorder in mice explained by defects in Fas antigen that mediates apoptosis. Nature 356: 314-317.

Ogasawara J, Watanabe-Fukunaga R, Adachi M, Matsuzawa A, Kasugai T, Kitamura Y, Itoh N, Suda T and Nagata S (1993) Lethal effect of the anti-Fas antibody in mice. Nature 364: 806-809.

Suda T, Takahashi T, Golstein P and Nagata S (1993) Molecular cloning and expression of the Fas ligand: a novel member of the tumor necrosis factor family. Cell 75: 1169-1178.

Enari M, Sakahira H, Yokoyama H, Okawa K, Iwamatsu A and Nagata S (1998) A caspase-activated DNase that degrades DNA during apoptosis and its inhibitor ICAD. Nature 391: 43-50.

Hanayama R, Tanaka M, Miwa K, Shinohara A, Iwamatsu A and Nagata S (2002) Identification of a factor that links apoptotic cells to phagocytes. Nature 417: 182-187.

Kawane K, Ohtani M, Miwa K, Kizawa T, Kanbara Y, Yoshioka Y, Yoshikawa H and Nagata S (2006) Chronic polyarthritis caused by mammalian DNA that escapes from degradation in macrophages. Nature 443: 998-1002.

Miyanishi, M., Tada, K., Koike, M., Uchiyama, Y., Kitamura, T., and Nagata, S. (2007) Identification of Tim-4 as a phosphatidylserine receptor. Nature 450: 435-439.

Suzuki, J., Denning, DP., Imanishi, E., Horvitz, HR. and Nagata, S. (2013) Xk-related protein 8 and CED-8 promote phosphatidylserine exposure in apoptotic cells. Science 341: 403-406.

Segawa, K., Kurata, S., Yanagihashi, Y., Brummelkamp, T., Matsuda, F., and Nagata, S. (2014) Caspase-mediated cleavage of phospholipid flippase for apoptotic phosphatidylserine exposure. Science 344, 1164-1168