講演テーマTitle of Presentation

「酵母から見えてきたオートファジーの世界」

生命活動は、常に合成と分解の平衡状態として維持され、構成要素は代謝回転しており、これは生命の本質的な性質である。しかし分解に関する研究は合成に比して長らく注目される領域とはならなかった。

リソソームの発見後、1960年代には細胞が自身のタンパク質をリソソームに運んで分解する過程として、電子顕微鏡観察によりオートファジーが見いだされたが、膜動態と伴うこの現象の分子レベルの理解は遅々として進まなかった。

私は、酵母の液胞の機能に興味を抱き、液胞膜のアミノ酸などの輸送系とその駆動力を与える V-ATPaseを発見した。その後1988年に酸性コンパートメントで、種々の分解酵素を内包する液胞の分解機能の解明を目指した研究を開始した。酵母を窒素源飢餓に晒すと、細胞質成分が液胞に大量に運ばれて分解されることを見いだし、電子顕微鏡観察によりこの過程が動物細胞のオートファジーと同様な膜動態からなることを明らかにした。酵母の利点を生かし遺伝学的解析を進め、オートファジー不能変異株を多数単離することに成功し、オートファゴソーム形成というユニークな膜動態に18個のATG遺伝子群が必須であることを明らかにした。これらの遺伝子の多くが高等動植物に至るまで保存されていることは、オートファジーが真核細胞の出現の初期に獲得された機能であることを示している。これら遺伝子の同定は従来のオートファジー研究の質を一変させることとなった。遺伝子操作により、高等動植物細胞や個体におけるオートファジーの生理的な役割の理解が一気に進み、今日も新しい知見が次々と報告されている。オートファジーの特性は単にタンパク質のみならず、細胞の超分子構造、オルガネラなどの大きな構造を分解できることにある。オートファジーは、単に飢餓時のアミノ酸などの供給による生存維持のみならず、細胞内浄化、オルガネラの質・量の制御、感染防御、発生、老化、さらには様々な病態に関わることが明らかになりつつある。こうして生命にとって分解が本質的な特性であるという理解が進みつつある。

細胞生物学としてオートファジーの膜現象は多くの研究者の興味を集め、その理解が進められつつある。しかしオートファジーの研究はまだ発展途上にあり、酵母においてすら、誘導条件、そのシグナル伝達、分解基質、液胞内分解過程と分解産物、その細胞質への輸送と代謝への影響など未解決の問題が山積している。30年の私自身の研究を振り返り、現在の到達点を紹介し、今後の展望について議論を進めたい。

プロフィールProfile

ホームページ　URL

東京工業大学 大隅研究室
大隅基礎科学創成財団

簡単な履歴

昭和38年（1963）3月	福岡県立福岡高等学校卒業
昭和42年（1967）3月	東京大学教養学部基礎科学科卒業
昭和44年（1969）3月	東京大学大学院理学系研究科修士課程修了
昭和47年（1972）3月	東京大学大学院理学系研究科博士課程単位取得退学
昭和49年（1974）12月	米国ロックフェラー大学研究員
昭和52年（1977）12月	東京大学理学部助手
昭和61年（1986）7月	東京大学理学部講師
昭和63年（1988）4月	東京大学教養学部助教授
平成8年（1996）4月	岡崎国立共同研究機構　基礎生物学研究所教授
平成16年（2004）4月	自然科学研究機構　基礎生物学研究所教授
平成21年（2009）4月	東京工業大学統合研究院先進研究機構特任教授
平成22年（2010）4月	東京工業大学フロンティア研究機構特任教授
平成26年（2014）5月	東京工業大学栄誉教授（現職）
平成28年（2016）4月	東京工業大学科学技術創成研究院特任教授（現職）

主な受賞・栄誉等

平成17年6月	藤原賞
平成18年7月	日本学士院賞
平成21年1月	朝日賞
平成24年11月	京都賞
平成25年9月	トムソンロイター引用栄誉賞
平成27年10月	Canada Gairdner International Award
平成27年12月	国際生物学賞
平成28年11月	文化勲章
平成28年12月	Breakthrough Prize in Life Sciences
平成28年12月	The Nobel Prize in Physiology or Medicine

主な論文・著作等

Ohsumi, Y., and Anraku, Y. Active transport of basic amino acids driven by a proton motive force in vacuolar membrane vesicles of Saccharomyces cerevisiae. J. Biol. Chem., 256, 2079-2082 (1981)

Kakinuma, Y., Ohsumi, Y., and Anraku, Y. Properties of H+-translocating adenosine triphosphatase in vacuolar membranes of Saccharomyces cerevisiae. J. Biol. Chem., 256, 10859-10863 (1981)

Takeshige, K., Babe, M., Tsuboi, S., Noda, T., and, Ohsumi Y. Autophagy in yeast demonstrated with proteins-deficient mutants and its conditions for induction. J. Cell Biol., 119, 301-311 (1992)

Baba, M., Takeshige, K., Baba, N., and Ohsumi. Y. Ultrastructural analysis of the autophagic process in yeast: detection of autophagosomes and their characterization. J. Cell Biol., 124, 903-913 (1994)

Tsukada, M., and Ohsumi, Y. Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cerevisiae. FEBS Lett., 333, 169-174 (1993)

Mizushima, N., Noda, T., Yoshimori, T., Tanaka, T., Ishii, T., George, M. D. Klionsky, D. J., Ohsumi, M., and Ohsumi, Y. A protein conjugation system essential for autophagy. Nature, 395, 395-398 (1998)

Ichimura, Y., Kirisako, T., Takao, T., Satomi, Y., Shimonishi, Y., Ishihara, N., Mizushima, N., Tanida, I., Kominami, E., Ohsumi, M., Noda, T. and Ohsummi, Y. A ubiquitin-like system mediates protein lipidation. Nature, 408, 488-492 (2000)

Kabeya, Y., Mizushima, N., Ueno, T., Yamamoto, A., Kirisako, T., Noda, T., Kominami, E., Ohsumi, Y., and Yoshimori, T. LC3, a mammalian homologue of yeast Apg8p is localized in autophagosome membranes after processing. EMBO J., 19, 5720-5728, (2000)

Suzuki, K., Kirisako, T., Kamada, Y., Mizushima, N., Noda, T. and Ohsumi, Y. The pre-autophagosomal structure organized by concerted functions of APG genes is essential for autophagosome formation. EMBO J., 20, 5971-5981 (2001)

Nakatogawa, H., Ichimura, Y., and Ohsumi Y. Atg8, a ubiquitin-like protein required for autophagosome formation, mediates membrane tethering and hemifusion. Cell, 130, 165-178 (2007)